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Nueva estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson basada en oligonucleótidos inhibitorios conjugados

La reducción de la expresión del gen de la α-sinucleína incrementa la función dopaminérgica y serotonérgica, deficientes en la enfermedad de Parkinson. En el estudio se ha usado un ASO (antisense oligonucleotide) modificado químicamente para inhibir la síntesis de α-sinucleína únicamente en las neuronas monoaminérgicas de ratones después de la administración intranasal.

Nueva estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson basada en oligonucleótidos inhibitorios conjugados
Las imágenes de la izquierda y derecha corresponden a ratones tratados con ASO sin modificar o ASO conjugado, respectivamente

Un estudio recientemente publicado en la revista Molecular Therapy muestra que la reducción de la expresión del gen de la α-sinucleína con oligonucleótidos inhibitorios en un tipo neuronal específico incrementa la función dopaminérgica y serotonérgica, deficientes en la enfermedad de Parkinson (EP). Estos oligonucleótidos antisentido inhiben la transcripción de la proteína α-sinucleína, diana de acción principal en la cascada patológica de la EP.

El estudio ha sido dirigido por Miquel Vila (ICREA - VH) y Analía Bortolozzi (IIBB-CSIC-IDIBAPS) y se ha realizado en colaboración con otros centros de investigación españoles, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), dependientes del Instituto de Salud Carlos III, así como la empresa nLife Therapeutics. Los primeros firmantes del artículo son Diana Alarcón-Arís (IDIBAPS) y Ariadna Recasens (VH), investigadoras pre-doctorales en el equipo de investigación.

La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer y afecta a más del 1% de la población. Básicamente, se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra compacta resultando en la presencia de síntomas motores severos. Sin embargo, la actividad de otras áreas cerebrales también está alterada dejando una variedad de síntomas no motores que incluyen disfunciones olfativas, trastornos del sueño, depresión, ansiedad, alucinaciones, fatiga, deficiencias cognitivas y demencia. Los tratamientos actuales son sintomáticos, la mayoría modulando la actividad de los circuitos motores.

Los oligonucleótidos inhibitorios son moléculas formadas por secuencias cortas de ADN o ARN que se utilizan en terapia génica para el silenciamiento o inhibición de genes. En el estudio que publica la revista Molecular Therapy, se ha usado un ASO (antisense oligonucleotide) modificado químicamente para inhibir la síntesis de α-sinucleína únicamente en las neuronas monoaminérgicas de ratones después de la administración intranasal.  Aunque la investigación con este tratamiento está todavía en fase preclínica los investigadores manifiestan que “los resultados muestran como las nuevas estrategias terapéuticas podrían retrasar la progresión de la sintomatología de la EP sin provocar efectos deletéreos”.

 

Artículo de referencia:

Selective α-Synuclein Knockdown in Monoamine Neurons by Intranasal Oligonucleotide Delivery: Potential Therapy for Parkinson's Disease. Alarcón-Arís D, Recasens A, Galofré M, Carballo-Carbajal I, Zacchi N, Ruiz-Bronchal E, Pavia-Collado R, Chica R, Ferrés-Coy A, Santos M, Revilla R, Montefeltro A, Fariñas I, Artigas F, Vila M, Bortolozzi A. Mol Ther. 2017 Nov 29. pii: S1525-0016(17)30574-9. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.11.015.

 

*Imagen: Imágenes de miscroscopia confocal mostrando la acumulación intracelular de la molécula de oligonucleótido antisentido (ASO, amarillo) contra alfa-sinucleína en neuronas dopaminérgicas de ratón después del tratamiento intranasal. Las imágenes de la izquierda y derecha corresponden a ratones tratados con ASO sin modificar o ASO conjugado, respectivamente.

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