-¿Qué conclusiones han extraído sobre los efectos del tratamiento con vancomicina?

-En primer lugar, en nuestro estudio analizamos el efecto de la vancomicina durante el tiempo que el paciente recibe el tratamiento, constatando que el antibiótico produce efectos drásticos en la composición de la microbiota intestinal. De hecho, por un lado elimina la mayor parte de las especies bacterianas de la misma, y por otro también produce un incremento de las especies bacterianas que están incluidas en géneros como Escherichia o Klebsiella, que se asocian a la producción de enfermedades infecciosas.

Por otro lado, además de evaluar su efecto durante el tratamiento antibiótico, estudiamos qué efectos tiene la vancomicina sobre la flora intestinal a largo plazo. Para ello, analizamos los cambios en la microbiota intestinal de los pacientes hasta 22 semanas después de la finalización del tratamiento antibiótico. Y lo que observamos es que la vancomicina produce cambios permanentes en la microbiota intestinal. En la gran mayoría de los pacientes no se llegó a restaurar la microbiota que tenían inicialmente, y algunos de los sujetos estudiados tuvieron cambios realmente drásticos, ya que no llegaron a recuperar el 89% de las especies más abundantes que tenían en su microbiota inicialmente.

También observamos que la recuperación de la microbiota fue diferente en los distintos pacientes. Así, mientras que algunos recuperaron la mayor parte de la microbiota inicial, otros tuvieron una afectación muy importante en su microbiota de manera permanente.

-¿A qué se debe esta diferencia entre unas personas y otras?

-Esta es una pregunta interesante a la que nos gustaría dar respuesta. Podría deberse a las diferencias que existen en la microbiota inicial de cada paciente. Es posible que aquellos pacientes que recuperaron una mayor microbiota tengan especies bacterianas que sean más fáciles de recuperar, más resistentes al tratamiento con antibióticos, o que sean especies claves en la recuperación de la microbiota. Por otro lado, también podría tener que ver la genética del individuo, es decir, que determinados polimorfismos genéticos estén asociados con una mayor recuperación de la microbiota. Pero realmente no sabemos las razones. Es un campo de estudio para el futuro.

-¿Qué consecuencias puede tener esta afectación de la microbiota intestinal a largo plazo en los pacientes?

-No podemos conocer todavía las consecuencias en cada paciente a largo plazo. Pero teniendo en cuenta los estudios realizados en cuanto a la alteración de la microbiota y su influencia en el desarrollo de enfermedades, podría pensarse que estas alteraciones permanentes podrían promover algunas de estas patologías.

Por ejemplo, se han realizado estudios que sugieren que las alteraciones permanentes producidas por la vancomicina podrían promover infecciones secundarias por patógenos multirresistentes. De hecho, en una parte de nuestra investigación utilizamos un modelo de ratón para estudiar si las diferencias en la recuperación de la microbiota que observamos en los pacientes podrían tener relevancia desde el punto de vista clínico. Lo que hicimos fue tratar a los ratones con vancomicina y observar la recuperación de su microbiota tras el tratamiento. Y, al igual que en los pacientes, vimos que los ratones también recuperan la microbiota de forma desigual. Posteriormente, infectamos a estos ratones con un patógeno multirresistente y analizamos qué efecto tendría un distinto nivel de recuperación de la microbiota en la capacidad del ratón de resistir frente a la infección. Lo que observamos es que en aquellos ratones que recuperaban peor su microbiota, estaba promovida la colonización intestinal por parte del patógeno. Estas conclusiones, aunque obtenidas en experimentación con ratones, sugieren que los cambios permanentes en la microbiota producidos por la vancomicina podrían tener relevancia clínica. Por tanto, pensamos que podría ser de gran utilidad en los pacientes tratados con este antibiótico, y quizá también con otros, el realizar un seguimiento posterior para ver a qué nivel recuperan su microbiota. Sobre todo teniendo en cuenta la posible importancia que podría tener en la colonización posterior por patógenos resistentes. De hecho, sugerimos en el estudio la utilización de técnicas de secuenciación masiva para monitorizar los cambios en la microbiota del paciente tras el tratamiento antibiótico y ver cuáles son los pacientes que no llegan a recuperar su microbiota inicial y que, por tanto, pueden tener mayor riesgo de presentar algún tipo de enfermedades, como podrían ser enfermedades infecciosas.

-¿Qué implicación puede tener este estudio en las recomendaciones clínicas?

-La vancomicina se utiliza principalmente para tratar infecciones causadas por Clostridium difficile. Existen tratamientos alternativos a la vancomicina para tratar este patógeno que no producen grandes alteraciones en la microbiota. Por tanto sugerimos que el personal clínico, a la hora de recetar un antibiótico frente a una infección, tenga en cuenta los efectos a largo plazo que pudieran tener los distintos antibióticos disponibles frente al patógeno. 

-¿Es frecuente que los antibióticos tengan efectos tan devastadores sobre la flora intestinal?

-Existen estudios realizados con otros antibióticos, por ejemplo la ciprofloxacina. En estos estudios se demostró que la ciprofloxacina también produce grandes cambios sobre la microbiota durante el tratamiento. Sin embargo, tras finalizar el tratamiento con este antibiótico, y aunque efectivamente existían cambios permanentes en la microbiota, no llegaban al nivel de los cambios observados tras el tratamiento con vancomicina.

-¿Qué recursos terapéuticos tenemos para restaurar esta microbiota intestinal?

- Uno de los recursos terapéuticos que se está utilizando recientemente es el trasplante fecal. El trasplante fecal consiste en administrar heces de una persona sana a un paciente que presenta la microbiota alterada. Estas heces presentarían una microbiota “normal” que sería capaz de restaurar la microbiota alterada del paciente. De hecho, se ha utilizado el trasplante fecal con bastante éxito para tratar infecciones producidas por Clostridium difficile. El problema que presentaría el trasplante fecal es que, al utilizar la microbiota de otra persona, aunque la persona esté sana, es posible que puedan existir efectos secundarios a largo plazo que por el momento desconocemos. Es decir, tras recibir el trasplante fecal de otra persona y por el hecho de incorporar nuevas especies en nuestra microbiota, podríamos acabar desarrollando una enfermedad secundaria.

Como alternativa al trasplante fecal para restaurar la microbiota, los estudios que se están realizando se centran en identificar bacterias comensales clave en cada uno de los procesos fisiológicos, a fin de restaurar la microbiota de una manera más controlada. Es decir, podríamos administrar bacterias concretas de la microbiota, por ejemplo aquéllas que sabemos que son útiles para eliminar un patógeno. O también podríamos pensar en analizar cuáles son las alteraciones de la microbiota en cada paciente de manera personalizada a fin de restaurarla también de manera personalizada, con un mix de bacterias que serían aquéllas que habría perdido el paciente tras el tratamiento antibiótico.

-El 18 de noviembre se celebra el Día Europeo del Uso Prudente de Antibióticos, ¿son estos efectos en la microbiota intestinal un motivo más para ser cautos en su administración?

-Por supuesto. Está claro que los antibióticos son claves en el tratamiento de infecciones y que son absolutamente necesarios. Pero sí que hay que tener en cuenta que se han de administrar exclusivamente cuando son necesarios. Yo creo que nuestro estudio refuerza la idea de que el uso de antibióticos no sólo tiene un efecto beneficioso, sino que puede tener un efecto negativo secundario, que es la alteración que produce en nuestra microbiota, que además puede ser permanente en algunos casos.

-Su grupo tienen una línea de investigación centrada en las enfermedades relacionadas con la alteración de las microbiotas, ¿qué estudios tienen en marcha en este campo?

-Nuestra línea principal de investigación es tratar de entender cómo la microbiota nos protege frente a infecciones, principalmente producidas por patógenos multirresistentes. Tratamos de identificar cuáles son las especies de la microbiota que resultan claves para la eliminación del patógeno y los mecanismos para esta eliminación.

Estudiamos tanto el patógeno Enterococo vancomicina resistente, como las enterobacterias multirresistentes, incluyendo Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae. Este tipo de bacterias son capaces de colonizar el intestino cuando existen alteraciones en la microbiota. Tratamos de entender cuáles son las alteraciones en la microbiota que promueven la infección y cómo restaurar la microbiota para eliminar estos patógenos. Además, una vez conocidos los mecanismos, pretendemos identificar moléculas producidas por las bacterias comensales capaces de eliminar el patógeno y que, por tanto, nos servirían como tratamientos alternativos.

También tenemos otra línea centrada en investigar cómo se diseminan los genes que codifican para resistencia a antibióticos, tanto entre los patógenos como desde el patógeno a la microbiota intestinal y viceversa. Se sabe que muchos de los genes que codifican para resistencias a antibióticos en los patógenos se encontrarían en elementos genéticos móviles, que son capaces de transmitirse entre bacterias. Una de las ideas que existe en este campo es que estos elementos genéticos móviles podrían pasar desde el patógeno a las bacterias comensales, que empezarían así a funcionar como reservorio, de forma que desde estas bacterias comensales podrían volver a pasar al patógeno y generar así nuevas cepas patógenas resistentes a antibióticos. Tratamos de entender cómo este proceso ocurre dentro de la microbiota intestinal y los factores que promoverían este proceso.

Además de estos campos, tenemos otra línea de investigación en la que estamos estudiando los efectos de la microbiota sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes, en concreto sobre la artritis reumatoide.