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Xosé R. Bustelo, coordinador del Programa de Investigación en Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBERONC

“Nuestro reto es descubrir nuevos genes implicados en el origen y propiedades malignas del cáncer y, a través de su validación y caracterización funcional, identificar firmas diagnósticas, dianas y vías terapéuticas de utilidad al paciente"

El origen y progresión de tumores implican procesos genéticos complejos asociados a alteraciones en un gran número de genes. El entendimiento de estos procesos es uno de los mayores retos a los que se enfrenta la oncología actual. La clarificación de los mismos es esencial para entender la causa del cáncer y sus propiedades malignas como son la diseminación metastática, la resistencia a fármacos o los fenómenos de recurrencia de la enfermedad tras el tratamiento. Estos estudios son también importantes para identificar dianas terapéuticas implicadas en cada uno de dichos procesos, desarrollar nuevas herramientas diagnósticas y establecer nuevos protocolos terapéuticos. El Programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBERONC aúna en un mismo centro los esfuerzos de 10 grupos de investigación líderes con el fin de abordar retos pendientes en este campo. Xosé R. Bustelo es su coordinador.

“Nuestro reto es descubrir nuevos genes implicados en el origen y propiedades malignas del cáncer y, a través de su validación y caracterización funcional, identificar firmas diagnósticas, dianas y vías terapéuticas de utilidad al paciente

-Usted coordina el programa de investigación del CIBERONC en ‘Mecanismos de Progresión Tumoral’, ¿qué supone la puesta en marcha de esta área de Cáncer del CIBER para el progreso de la investigación en este campo?

-Creo que es una de las ventajas más obvias es la de afrontar un problema crónico que ha existido hasta ahora en nuestro país, el de cómo catalizar y facilitar el trabajo en común de investigadores básicos, clínicos y traslacionales de la manera más efectiva posible para abordar cuestiones todavía no resueltas sobre el conocimiento, diagnóstico y tratamiento del cáncer. El CIBERONC ofrece también una plataforma de formación dirigida a jóvenes investigadores que les permitirá adquirir conocimientos prácticos sobre técnicas punteras en el campo. Creo también que, a través de esta iniciativa, se favorecerá muy mucho las tareas de liderazgo de los grupos que lo componen a nivel internacional, tanto en lo que refiere a impacto como a la participación en proyectos cooperativos a nivel internacional.

-¿Colaboran con otras áreas temáticas del CIBER?

–Desde un punto de vista tecnológico, existe un alto interés entre nuestros grupos y aquéllos pertenecientes al CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) con el fin de desarrollar nuevas herramientas de análisis experimental, vías diagnósticas y tratamientos. Con el de Enfermedades Raras compartimos un interés en el desarrollo y optimización de análisis genéticos a nivel de paciente y poblacional. Existen conexiones obvias también con el CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición dadas las correlaciones existentes, aunque todavía poco esclarecidas, entre algunos tipos de cáncer, el tipo de dieta y el grado de obesidad de los individuos. Yo creo que, a medio plazo, este interés común se traducirá en proyectos de investigación compartidos entre todas estas áreas del CIBER. Esto ya se está produciendo, de hecho, en el caso del CIBER-BBN con el cual tenemos una reunión programada para establecer proyectos conjuntos de forma inmediata.

-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador del Programa durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?

-El Programa ha establecido un proyecto de investigación conjunto que agrupa a todos los miembros del mismo, así como a investigadores implicados en programas más clínicos como son los que estudian los tumores de pulmón, tracto digestivo y sistema hematopoyético. El objetivo a corto plazo es que este proyecto se ponga en marcha de forma efectiva y que todos los grupos que participan en él lo hagan con la idea de contribuir de forma sinérgica a avances relevantes desde el punto de vista básico y clínico. Es un cambio estratégico importante respecto a otras iniciativas, porque queremos pasar de la idea de “qué hago yo” a la de “qué puedo hacer de forma cooperativa con los demás”. Otra prioridad importante es que esta cultura de cooperación se traduzca en un mayor protagonismo de los grupos del Programa a nivel internacional como he comentado anteriormente.

-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?

-Muy positivo. En este sentido, tengo que decir que todos los miembros del programa han asumido de forma entusiasta el proyecto de investigación común. Esto es muy importante, puesto que los objetivos propuestos en nuestro programa tienen plazos de entrega muy ajustados a lo largo de los próximos tres años. Los lazos establecidos con otros Programas del CIBERONC y áreas del CIBER están también poniéndose en marcha según lo previsto. Un calendario de reuniones periódicas también ha sido establecido, tanto para los líderes de los grupos como para los investigadores júnior que trabajan en los mismos. Y, quizá lo que es más importante, este trabajo está redundando ya en contribuciones importantes al campo. Me gustaría indicar que todo este trabajo cooperativo fue posible gracias a la implicación de la co-coordinadora de nuestro Programa, la Dra. Anna Bigas.

-¿Qué nuevos estudios se han publicado en el marco de este programa de investigación en este tiempo?

-Estamos justo al inicio del proyecto, por lo que obviamente sería poco realista esperar resultados a corto plazo sobre todo cuando el estudio pormenorizado de procesos tumorales es cada vez más complejo desde un punto de vista experimental. Dicho esto, la actividad del programa ha resultado ya un total de 28 publicaciones durante estos primeros meses. De éstas cabe destacar avances científicos que se han publicado ya, o se van a publicar próximamente, en revistas relevantes de nuestro campo de conocimiento como son Nature, Cancer Cell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Cancer Research o Leukemia. Estos trabajos han permitido descubrir, por ejemplo, nuevos oncogenes implicados en tumores hematopoyéticos y mamarios, rutas metabólicas que juegan papeles en cáncer de próstata y nuevas firmas diagnósticas de interés para el mejor diagnóstico o clasificación de estos tumores. Estos avances los han protagonizado varios grupos del Programa entre los que se encuentran los de Arkaitz Carracedo, Jesús Paramio, Carlos López-Otín y el mío propio. Me gustaría resaltar que todos estos trabajos han sido el fruto de colaboraciones activas entre diferentes grupos del CIBERONC, lo que da una idea del grado de cooperatividad en “real-time” que hemos podido establecer ya en este primer semestre de trabajo en común.

-¿Qué líneas de investigación abarca este programa?

-Como dije anteriormente, en nuestro Programa hablamos ya más de proyectos conjuntos que de líneas de investigación individuales. En nuestro caso, tenemos varios objetivos estratégicos que queremos abordar de forma cooperativa y multidisciplinar. Por un lado, estamos desarrollando herramientas in silico con el fin de poder identificar mejor los “drivers” oncogénicos presentes en tumores así como los elementos de señalización que pueden aumentar o reducir la actividad transformantes de aquéllos. Uno de los retos en esta área es el desarrollo de un software fácil de usar que sirva a cualquier investigador para obtener información rápida y fácilmente visualizable sobre diferentes parámetros de sus genes o rutas de interés como pueden ser, por ejemplo, expresión diferencial en subtipos clínicos de tumores, grado de coexpresión con otros genes de interés, o el valor diagnóstico de sus niveles de expresión para pacientes. Otra pata del proyecto es la de validar funcionalmente los nuevos genes pro- y anti-tumorigénicos usando modelos celulares, animales y PDXs. Finalmente, queremos acometer un estudio detallado de los programas biológicos controlados por dichos genes con el fin de identificar nuevos mecanismos oncogénicos, dianas terapéuticas, firmas diagnósticas y drogas antitumorales.

-¿Cuántos grupos de investigación integran este programa y cuáles son sus perfiles?

-El Programa está compuesto por 10 grupos de investigación altamente competitivos a nivel internacional. Muchos de ellos están ya acostumbrados a cooperar conjuntamente gracias a su implicación anterior en la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer. El retrato robot de los mismos son grupos muy multidisciplinares e interactivos que se mueven entre la investigación básica y aplicada. Yo creo que este factor es lo que constituye el valor añadido real de esta iniciativa, puesto que nos permite abordar temas de frontera en oncología con una visión muy multidisciplinar y polifacética. La verdad es que coordinar un grupo así es fácil a la par que muy gratificante desde el punto de vista científico y profesional.

-¿En qué tumores centran con mayor atención la investigación que se realiza en el marco de este programa?

-Para facilitar la integración y traslación de los resultados, nuestra estrategia es la de abordar cuestiones asociadas con los tumores más relevantes que se estudian en los programas del CIBERONC como son el de pulmón, mama, colorrectal o los hematopoyéticos. De forma paralela, estamos abordando el estudio de otros tumores que todavía presentan muchos retos clínicos abiertos como son el glioblastoma, vejiga, próstata y diversos tumores de células escamosas. Creo que también es importante resaltar que, a parte de los objetivos científicos, nuestro Programa quiere también dar soporte a los restantes grupos del CIBERONC a través del diseño de nuevas herramientas bioinformáticas y, obviamente, de nuestra capacidad de diseccionar a nivel molecular y genético la biología y propiedades malignas de las células tumorales.

-¿Qué métodos y técnicas experimentales están diseñando e implementando para abordar la identificación de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores?

-Nosotros partimos de la idea de que la mayor parte de la información que necesitamos ya está ahí fuera gracias al trabajo intensivo que se ha realizado durante estos últimos años en el análisis genómico de los tumores más relevantes epidemiológicamente. El problema que existe en estos momentos es que, con la excepción de los oncogenes y genes supresores de tumores más conocidos como pueden ser KRAS o TP53, la mayoría de genes que están mutados en cáncer lo están a muy bajas frecuencias y, en la mayoría de los casos, circunscritos a subgrupos muy concretos de pacientes o tipos tumorales. Esto dificulta identificar los genes que sí juegan papeles proactivos en el desarrollo y progresión tumoral y, al mismo tiempo, establecer el valor diagnóstico y funcional de las múltiples variantes alélicas detectadas en tumores. Otro punto importante es saber qué hacen estos genes y, a partir de ahí, derivar información clínicamente relevante. El objetivo fundamental de nuestro proyecto es arrojar luz sobre todos estos problemas a través de una investigación muy multidimensional basada en el uso de herramientas bioinformáticas, genómicas y genéticas de diverso tipo. Esperamos que, al final del día, esta aproximación nos permita identificar nuevos genes directores y moduladores del proceso tumoral, dianas farmacológicas, firmas diagnósticas y vías terapéuticas.

-¿Qué avances se están dando en las terapias contra el cáncer derivados del mejor conocimiento de sus mecanismos de progresión?

-Creo que es ahí donde está realmente el problema actual del tratamiento de los pacientes con cáncer: el cómo entender procesos de progresión del tumor como son, por ejemplo, la diseminación metastática o el desarrollo de mecanismos de resistencia pre- y post-tratamiento. En este sentido, cabe resaltar que se han hecho avances muy importantes sobre los procesos que median el proceso metastático. Sin embargo, todavía estamos lamentablemente muy atrás en la comprensión de los procesos genéticos asociados a la heterogeneidad tumoral y de cómo la evolución de la misma afecta a parámetros clínicos críticos para la supervivencia de los pacientes como son la resistencia y recurrencia de los tumores tras el tratamiento. Este es un problema que, lamentablemente, afecta tanto a las terapias convencionales como a las dirigidas contra dianas moleculares específicas. Avances en esta área tendrán sin duda una repercusión inmediata en el diseño de protocolos terapéuticos más efectivos. El cómo este conocimiento puede repercutir en posibles terapias se puede ilustrar, de hecho, gracias al trabajo que se está realizando en nuestro Programa. Por ejemplo, el trabajo del Dr. Seoane ha podido desarrollar ya una terapia piloto basada en los análisis de la evolución de la heterogeneidad tumoral tras el tratamiento convencional del glioma. A medida que otros estudios avancen en la misma dirección, se puede visualizar un escenario en que la aplicación de estas nuevas terapias basadas en estos procesos mejoren de manera significativa el tratamiento y respuesta a medio-largo plazo de pacientes con cáncer.

-¿Y en la mejora de las herramientas diagnósticas?

-Yo creo que esta es una de las líneas más fáciles de implementar y, de hecho, es uno de los objetivos del proyecto de investigación que está realizando nuestro Programa en el CIBERONC. La elucidación de los procesos que median el origen y progresión de los diferentes subtipos de tumores nos permitirá, sin duda, establecer firmas diagnósticas sólidas con las que estratificar cada vez mejor a los pacientes con cáncer. Esta apuesta está dando ya resultados positivos en nuestro Programa a juzgar por los datos mostrados por varios de los grupos en nuestra última reunión de trabajo.

–Su grupo publicaba recientemente los resultados de un estudio en el que se identificaba una potencial diana terapéutica contra los linfomas de células T periféricas, ¿cuáles han sido sus hallazgos y qué pasos deben darse ahora para avanzar a partir de estos conocimientos?

-No sé si es muy adecuado hablar de forma individual de mi grupo en esta entrevista. En todo caso, me gustaría resaltar que este es un típico ejemplo de lo que se quiere hacer de forma cooperativa en este CIBER, puesto que en este trabajo contamos con la colaboración indispensable de otros grupos de investigación del mismo como son los de los Dres. Elías Campo, Miguel A. Piris, Marcos González y Anna Bigas. Los retos actuales a los que nos estamos enfrentando son varios: establecer si todas las mutaciones detectadas en este oncogén tienen el mismo significado funcional y diagnóstico a nivel de paciente, si son drivers o no y, obviamente, la búsqueda de terapias dirigidas a la inhibición química de esta nueva oncoproteína.

-Hace tres años, su grupo identificaba la proteína TC21 como diana terapéutica en el cáncer de mama. Pasado este tiempo, ¿se ha avanzado en la investigación de nuevas terapias a partir de este hallazgo?

-Sí. En este sentido, tengo que reconocer la gran ayuda que ha prestado para dichos avances la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer. Éste es también un proyecto cooperativo en el que participan tanto grupos de nuestro programa (Jesús Paramio) como del de Tumores Hematopoyéticos (Marcos González). También contamos con grupos clínicos (Ana Oaknin, del VHIO) y aplicados (Balbino Alarcón, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa) que nos ayudan en los aspectos más traslacionales del proyecto. Durante estos últimos años, hemos podido demostrar genéticamente que mutaciones somáticas de este gen actúan como “drivers” oncogénicos para una gran variedad de tumores que incluyen, entre otros, los de mama, sistema reproductor, piel y sistema inmune. También hemos conseguido desarrollar varias familias de compuestos que bloquean la acción de esta proteína, las cuales ahora están siendo testadas para comprobar su efectividad, selectividad de diana, y aplicabilidad en el contexto de terapias diana-específicas y combinatoriales. Hay un largo camino por recorrer todavía, pero creo que estamos en el camino adecuado.

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